《自然》杂志封面报道，科学家让视网膜的神经细胞实现“返老还童”，重新获得修复损伤和再生的能力。因青光眼或自然衰老而视力减退的小鼠，重新了获得年轻时的正常视力。衰老，从细胞层面来讲，就是一个组织出现功能障碍，再生能力逐步退化的过程。造成生物机体衰老的其中一个原因是，表观基因组随着时间变化，扰乱了基因表达模式，导致组织功能和再生能力下降。
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表观基因组与细胞“返老还童”
“细胞分化”，源于基因的特异性表达。表观基因组，就是在不改变原本DNA序列的情况下，以特定模式开启或关闭基因的系统。随着时间推移，最重要的一个变化就是“DNA甲基化”。DNA甲基化是在胚胎发育过程中产生的，以产生各种细胞类型。随着时间的流逝，DNA甲基化的年轻模式消失了。但目前，尚未有研究证明，DNA甲基化是否会驱动细胞的“年龄变化”，从而控制了衰老。如果DNA甲基化确实控制了衰老，那么擦除一些“足迹”就可能会逆转体内细胞的衰老，从而让细胞“返老还童”！细胞的“返老还童”已经在实验室培养皿中实现了，但是在活生物体的作用尚未得到证实。近期，哈佛医学院David Sinclair团队在顶级期刊 Nature 上以封面报道形式发表的研究成果，改写了两项历史记录：首次证明可以安全地将复杂组织重新编程到更年轻的状态；首次成功逆转青光眼引起的视力损失。“Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision”，为其标题。通讯作者是全球抗衰老研究的领军人物 David Sinclair，哈佛医学院的何志刚、Bruce R. Ksander和Meredith S. Gregory-Ksander共同指导了本研究。第一作者吕垣澄还是一位中国面孔，本科就读于复旦大学生物科学系，随后前往哈佛大学攻读博士学位。研究人员对小鼠眼睛中的神经元进行重编程，更能抵抗损伤，并且能像年轻小鼠细胞一样在遭受损伤后可以再生。研究表明，逆转衰老的关键在于表观基因组（epigenome）。
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研究思路
David Sinclair 长期以来一直在寻找抗衰老策略，在表观遗传组中也在寻找衰老的迹象。在这项新的研究中，Sinclair和他的合作者们希望通过重编程来使细胞恢复青春，这些重编程因子具有可以调节基因表达的功能。诱导性多能干细胞启动重编程有四种转录因子：分别是Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc。其中，c-Myc可以诱发肿瘤。于是，研究者放弃了c-Myc，选择了剩余的三个因子，Oct4、Sox2和Klf4。这一方法成功地逆转了细胞衰老，而没有加剧肿瘤的生长或失去其特性。随后，为了验证这换老还童三剑客（Oct4、Sox2和Klf4）是否有效，他们选择研究了“视网膜神经节细胞”，这是一种眼睛后部的神经元。这些细胞使用轴突将感光细胞信息传递给大脑，构成了视神经。在这些细胞中，年轻和衰老之间有明显的区别：如果视神经被切断，胚胎小鼠或新生小鼠可以再生它，但这种能力会随着时间的推移而消失。为了测试是否能让小鼠恢复神经可塑性，Sinclair和同事们用镊子破坏了它们的视神经，并向眼睛注射了携带了三种转录因子的病毒。当研究人员观察DNA甲基化模式时，发现这种变化与衰老小鼠细胞相似，而治疗可以逆转这些变化。因为这些基因改变了细胞的甲基化模式。研究小组还在患有“青光眼”的疾病小鼠中测试了这一方式。青光眼，是人类与年龄相关的眼部疾病。在青光眼中，视神经受损通常是由于眼内压力的累积。因此，他们就向小鼠眼睛中注入了微小的珠子，阻止了正常的引流并增加了压力，从而损害了视网膜神经节细胞。4周后，小鼠视力下降了约25％。但经过基因治疗后，这些动物恢复了大约一半的视力敏锐度。
首次证实，受青光眼损伤的小鼠视力可以得到恢复。不过研究人员表示，现在说这种方法是否可以治疗那些失明患者还为时尚早。这些接受治疗的小鼠在治疗前处于相对早期的损伤阶段，而不是青光眼患者在多年不治疗后会经历的近乎或完全失明的状态。
在最后一组实验中，他们把目光聚焦在了1岁健康小鼠，大概就是我们的中年水平。这类小鼠视觉敏锐度得分比5个月大的同类动物低约15％。治疗4周后，年纪较大的小鼠的视觉敏锐度得分与年幼小鼠相似。研究人员在他们的细胞中看到了类似于年轻动物的DNA甲基化和基因表达模式。
这三类实验成功证实，小鼠的视神经细胞可以通过基因变化来变得“年轻”，这让生物“衰老时钟”逆转变成了可能。作为Sinclair联合创办的一家公司，Life Biosciences正在开发包括青光眼在内的衰老相关性疾病的治疗方法。接下来，他们将计划在大型动物中测试这种基因治疗方法的安全性。
总的来说，研究人员认为，基于目前研究成果，安全逆转一个复杂组织的年龄，并恢复它的功能是可行的，虽然这项研究迄今为止只在老鼠身上进行过。如果未来可以在人身上，可以在更多的组织器官上重现这一结果。那么，很多与年龄相关的疾病，或许就有了一种新的治疗方式。
[1]Yuancheng Lu et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 2020,
[2]Researchers restore lost sight in mice, offering clues to reversing aging
[3]Sight restored by turning back the epigenetic clock
